Năm 1444, ngày 4 tháng 5, Margaret đã gặp Công sứ người Anh tại Tours để bàn luận về hôn nhân[4]. Sang ngày 24 tháng 5, bà chính thức được đính hôn qua lễ cưới hỏi gián tiếp. Quốc vương Henry VI khi ấy đang có tranh chấp kiểm soát kế vị ngai vàng nước Pháp trong cuộc Chiến tranh Trăm Năm và đã thống trị rất nhiều vùng đất phía Bắc của Pháp. Người dượng của Margaret đồng thời là cậu của Vua Henry, Charles VII của Pháp, khi ấy cũng đang đòi quyền kế vị ngai vàng Pháp, đã có mặt tại lễ đính hôn như một bước xác nhận thỏa thuận hòa bình giữa Anh và Pháp[4][6]. Cuộc hôn nhân được lo liệu chủ yếu bởi Công tước William xứ Suffolk, và thỏa thuận thành lập với một của hồi môn khá bất lợi cho Anh với 20.00 franc, cùng quyền đất đai "chưa được công nhận" cung cấp từ Nữ Công tước Isabella cho chính phủ Anh trên hai mảnh đất Majorca và Minorca. Ngoài ra cũng bao gồm 23 tháng thỏa thuận ngừng bắn giữa Anh và Pháp[7]. Thỏa thuận bất lợi này với Anh đã dấy lên nhiều ý kiến, song hầu hết cho rằng đây là cần thiết để thiết lập hòa bình.

Một khoản chi khá đáng kể từ Chính phủ Anh được trích ra để đón Margaret, và đây trở thành một thứ quan trọng nhấn mạnh vai trò của Margaret trong cuộc hôn nhân này, một công cụ thỏa thuận hòa bình giữa Anh và Pháp. Ngày 9 tháng 4 năm 1445, Margaret lên đường đến London và được hộ tống bởi các Lãnh chúa cùng triều thần nhiều cấp bậc. Sang ngày 23 tháng 4, Margaret gặp và kết hôn với Henry VI của Anh, người hơn bà tận 8 tuổi, tại Tu viện Titchfield thuộc Hampshire. Sau đó, bà tiếp tục lên đường đến London, và vào ngày 28 tháng 5 thì bà chính thức đặt chân đến đây. Cuối cùng, Margaret được làm Lễ đăng quang vào ngày 30 tháng 5 tại Tu viện Westminster, bà được trao Vương miện và sức Dầu thánh bởi John Stafford, Tổng giám mục Canterbury, khi bà chỉ vừa 15 tuổi[8].

Để chuẩn bị buổi lễ đón chào Margaret tiến vào London, Thị trưởng London đã phê duyệt các đội hộ vệ cùng trang hoàng bày trí khắp London. Sự chúc mừng Margaret đến London đã diễn ra 2 ngày, và theo thông lệ thì bà trải qua nghỉ ngơi trong Tháp London. Liên tiếp những màn diễn trò quy mô lớn được tổ chức, càng tôn lên "biểu tượng hòa bình" mà Margaret mang đến nước Anh. Theo thống kê của các sử gia, lễ cưới và đoàn đón tiếp Margaret tốn rất nhiều tiền trong tài chính của Chính phủ nước Anh, lên đến £5.000, một con số khổng lồ với thông số giá trị bảng Anh khi ấy[9]. Không lâu sau khi Margaret được làm Lễ đăng quang trở thành Vương hậu, cha của bà là Công tước René của Anjou bắt đầu đi vào đàm phán với triều đình Anh. Nội dung của đàm phán là liên minh vĩnh cữu giữa Anjou cùng nước Anh và thỏa thuận ngừng bắn kéo dài 20 năm, đổi lại chính phủ Anh sẽ từ bỏ quyền kiếm soát Maine cho Anjou, đồng thời cũng từ bỏ quyền thừa kế hay liên hệ ngai vị tại Anjou của Vua Henry VI trong tương lai. Kết quả, đàm phán không tạo được liên minh, mà còn khiến nước Anh đánh mất Maine[7]. Ngay lập tức sau khi mất Maine, hình ảnh của Margaret tại Anh xấu đi vì bà là người Pháp[5], đồng thời William de la Pole bị đưa ra đổ lỗi vì ông chịu trách nhiệm dàn xếp cuộc hôn nhân. Rất nhiều tin đồn rằng, việc nhượng lại Maine là một thỏa thuận có trong hôn nhân giữa Henry Vi với Margaret, dù thông tin này về sau đã bị bác bỏ. Như thế, thanh danh hôn nhân giữa Margaret cùng Vua Henry VI chịu sự phỉ báng như một lẽ tất yếu, dù bà vẫn không bị xem là nguyên nhân chính.

Chồng của Margaret, Vua Henry VI của Anh, là một người sùng đạo, thích nghiên cứu học thuộc và tôn giáo hơn quan tâm đến chính trị, và điều này cũng khiến ông được đánh giá là một vị Vua thất bại trong lịch sử Anh. Trong suốt cuộc đời, Vua Henry bị khống chế bởi các Hộ Quốc công vì lên ngôi chỉ mới mấy tháng tuổi, và những Hộ Quốc công giàu quyền lực này vẫn duy trì sự ảnh hưởng lên nhà Vua dù ông đã chính thức thân chính. Khi ông cưới Margaret, tình trạng tinh thần đã bước vào giai đoạn không ổn định, nên sau khi Margaret sinh ra người con trai duy nhất - Edward của Westminster, và ngay sau đó được chỉ định làm Thân vương xứ Wales. Nhiều người phe đối lập đã tung tin rằng Edward là kết quả ngoại tình của Vương hậu, và những nhân vật gồm Edmund Beaufort, Công tước Somerset hoặc James Butler, Bá tước Ormond, những đồng minh mạnh nhất của bà trong triều, được đồn mới chính là người cha ruột về mặt sinh học của Edward.

Dù có tính tháo vát, mạnh mẽ và trí tuệ về việc lôi kéo đảng phái, song Vương hậu Margaret có cùng sự yêu thích nghiên cứu học thuật với chồng mình, và điều này chứng minh qua việc bà là người bảo trợ thành lập trường đại học Queens' College, Cambridge. Có ý kiến rằng, Elizabeth Woodville sau khi gả nhà Grey đã từng là Thị tùng cho Vương hậu Margaret với danh vị [Maid of Honour], tuy nhiên điều này rất khó chắc chắn dù quả thực trong nhóm Thị tùng của bà có người tên Isabella hay Elizabeth Grey. Mẹ của Woodville, Jacquetta xứ Luxembourg, thông qua hôn nhân cũng là một người mợ của nhà Vua lẫn Vương hậu Margaret, đồng thời cũng là một phụ nữ có thế lực trong triều do hôn nhân cũng như danh tiếng sẵn có của gia tộc Luxembourg[10].